肝細胞癌（HCC）是消化系統最常見的惡性腫瘤之一(yī)，在世界範圍内占所有癌症發病率的第5位（我(wǒ)國第4位），且發病率仍在逐年上升，死亡率居第3位。腫瘤标志(zhì)物(wù)的實驗室檢測對于HCC的早期監測、治療監督和預後判斷有着極大(dà)的指導意義。HCC術後複發率高達70%，5年生(shēng)存率不足20%，其主要原因是缺乏早期診斷及有效的治療手段。随着人們對HCC的深入研究，與HCC相關的生(shēng)物(wù)标志(zhì)物(wù)層出不窮，但這些生(shēng)物(wù)标志(zhì)物(wù)在臨床上取得的進展是有限的。

下(xià)圖展示了肝細胞癌HCC的診斷推薦路徑。從中(zhōng)可以看到，目前肝細胞癌的診斷方法還高度依賴于超聲（Ultrasound），CT和MRI。AFP推薦用于肝硬化大(dà)于2cm時，用于确診HCC時使用。因此，人們仍然緻力于尋找AFP以外(wài)的肝癌标志(zhì)物(wù)，以期提高肝癌診斷陽性率。

目前常用的肝癌早期篩查方法有：肝膽胰脾B超、化驗肝功能、血常規、AFP腫瘤指标物(wù)等。建議有乙肝病史、丙肝及酒精性肝硬化、B超及CT或MRI提示肝髒占位、化驗AFP高等患者都需要每年做一(yī)次健康檢查。對有可疑情況的，需要做進一(yī)步的檢查項目來排查癌症。然而，由于炎症和肝硬化的共存，HCC的早期診斷變得非常複雜(zá)。迫切需要将HCC與炎症和肝硬化區分(fēn)開(kāi)的生(shēng)物(wù)标志(zhì)物(wù)，以增強這些患者的預後。

之前的推送介紹了目前國内外(wài)主要企業甲胎蛋白(bái)AFP檢測技術和平台介紹。迄今爲止，AFP仍是診斷原發性肝癌最特異的标志(zhì)，其在肝癌診斷、判斷療效、估計預後、預報複發等方面的價值較爲肯定。但尚有約30%的原發性肝瘤患者其血清AFP爲陰性，另外(wài)，良性肝病、轉移性肝癌及胚胎細胞瘤等血清AFP也可增高。

在過去(qù)十年中(zhōng)，基因組學和蛋白(bái)質組學平台以及生(shēng)物(wù)标志(zhì)物(wù)測定技術的進步已經開(kāi)發了許多新的生(shēng)物(wù)标志(zhì)物(wù)并且改善了HCC的診斷。這些生(shēng)物(wù)标志(zhì)物(wù)不僅可用于HCC的早期診斷，還可驅動腫瘤發生(shēng)機制的深入了解。此外(wài)，這種分(fēn)子洞察力爲更有效的治療策略的發展奠定了基礎。

Taketa等發現原發性肝癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）患者血清中(zhōng)AFP與小(xiǎo)扁豆素（lensculinaris agglutinin，LCA）結合後，電泳分(fēn)成三帶，依次命名爲AFP-L1、AFP-L2、AFP-L3，即LCA非結合型（AFP-L1、AFP-L2）和LCA結合型（AFP-L3）。對比分(fēn)析顯示HCC患者AFP-L3比率比其它良性肝病患者明顯升高。現通常把與小(xiǎo)扁豆素結合的AFP-L3稱爲AFP異質體(tǐ)，它是新一(yī)代的腫瘤标志(zhì)物(wù)。

大(dà)量研究表明，AFP - L3是檢測肝癌的一(yī)種特異性指标，但由于肝細胞的再生(shēng)從而引起AFP也會随之産生(shēng)，在一(yī)定程度上會對診斷結果造成一(yī)定的影響，而AFP - L3是肝癌細胞所特有的一(yī)種物(wù)質，這可以作爲肝癌良惡性的一(yī)個判斷指标，這大(dà)大(dà)提高了肝癌的檢查率，對于肝癌的早發現早治療有着重要的意義。

目前北(běi)京熱景生(shēng)物(wù)有甲胎蛋白(bái)異質體(tǐ)比率（AFP-L3%）測定試劑盒（磁微粒化學發光免疫分(fēn)析法）及其親和吸附離(lí)心管。該試劑盒主要用于體(tǐ)外(wài)定量測定人血清、血漿樣本中(zhōng)甲胎蛋白(bái)異質體(tǐ)（AFP-L3）占總甲胎蛋白(bái)（AFP）的比率（AFP-L3%）。國外(wài)企業有Wako Pure Chemical Industries，Ltd甲胎蛋白(bái)及其異質體(tǐ)比率測定試劑盒（免疫熒光法），本産品用于體(tǐ)外(wài)定量測定人血清中(zhōng)的甲胎蛋白(bái)（AFP）及其異質體(tǐ)比率（AFP-L3%）。

異常凝血酶原（DCP）亦稱爲維生(shēng)素K缺乏或拮抗劑-Ⅱ誘導産生(shēng)的蛋白(bái)（PIVKA-ǁ），它是肝髒合成的無凝血活性的異常凝血酶原。正常凝血酶原是在肝細胞微粒體(tǐ)内産生(shēng)的。這些凝血酶原的産生(shēng)需要維生(shēng)素K的參與。但是，癌變的肝細胞對維生(shēng)素K的攝取和利用發生(shēng)了障礙，産生(shēng)了一(yī)種異常的凝血酶原。這種異常的凝血酶原還具有刺激腫瘤生(shēng)長、轉移和癌症組織血管細胞增生(shēng)的作用。血清脫γ羧基凝血酶原陽性提示可能是肝細胞癌發生(shēng)。

目前，國外(wài)的指南(nán)已将 PIVKA-II 列爲肝癌檢測極其重要的指标。亞太肝病學會、日本肝病學會均已将 PIVKA-II 寫入指南(nán)中(zhōng)，推薦用于高危人群的篩查、肝癌的輔助診斷、監測治療效果，并作爲預後和複發的預測工(gōng)具。而在中(zhōng)國，最新版本的《2015 慢(màn)性乙肝防治指南(nán)》也已将 PIVKA-II 列爲肝癌篩查的重要指标。

目前國内企業有北(běi)京熱景生(shēng)物(wù)的兩項試劑盒，分(fēn)别使用酶聯免疫吸附法和磁微粒化學發光法，用于體(tǐ)外(wài)定量檢測人血清樣本中(zhōng)異常凝血酶原的含量。國外(wài)企業中(zhōng)，Wako Pure Chemical Industries，Ltd使用免疫熒光法進行檢測，富士瑞必歐株式會社使用化學發光法進行檢測，雅培使用磁微粒化學發光法進行檢測，日本東曹株式會社使用熒光磁微粒酶免法進行檢測。

高爾基體(tǐ)蛋白(bái) 73（ Golgi protein 73，GP73） 是存在于高爾基體(tǐ)上的一(yī)種跨膜蛋白(bái)，分(fēn)子量爲73 kD，最早由 Kladney 等在 2000年報道。不同情況下(xià) GP73 的分(fēn)布與來源具有一(yī)定的差異性。正常生(shēng)理情況下(xià)人體(tǐ)肝細胞中(zhōng)幾乎不表達 GP73，而在膽管上皮細胞、結腸表面高分(fēn)化腺體(tǐ)細胞、支氣管纖毛柱狀上皮細胞、腎髒遠曲小(xiǎo)管和集合管上皮細胞、前列腺腺體(tǐ)上皮細胞中(zhōng)以低水平持續表達。

目前國内企業有北(běi)京熱景生(shēng)物(wù)的化學發光法、上轉發光法、酶聯免疫法三種測試試劑盒，海南(nán)衆森(sēn)生(shēng)物(wù)的酶聯免疫法測試試劑盒。目前較爲推薦的方法是使用AFP、DCP、AFP-L3三項聯合檢測，配合影像學診斷，可大(dà)大(dà)提高肝癌的早期診斷率。

GPC-3是一(yī)種細胞膜表面的硫酸乙酰肝素糖蛋白(bái)，在正常人肝髒中(zhōng)并不表達，在HCC患者中(zhōng)明顯高于良性肝髒疾病患者，因此其有助于HCC的早期診斷和良惡性肝腫瘤的鑒别診斷。GPC-3在小(xiǎo)肝癌的檢測方面敏感度優于AFP。但目前暫無用于體(tǐ)外(wài)診斷的試劑盒銷售，隻有用于科研的相關試劑盒。

在之前介紹宮頸癌的過程中(zhōng)，SCCA作爲宮頸癌常用的生(shēng)物(wù)标志(zhì)物(wù)并且被廣泛的應用于宮頸癌的檢測。SCC參與正常和惡變時的蛋白(bái)分(fēn)解調控，使腫瘤細胞免于凋亡作用。由于SCCA表達爲去(qù)分(fēn)化的結果，因此它被認爲是HCC的潛在标志(zhì)物(wù)。目前，SCCA的高靈敏度和低特異性可作爲AFP的補充，使SCCA有潛力成爲診斷HCC的有補充标志(zhì)物(wù)。目前有新産業、安圖、透景、科美、華科泰、博奧賽斯、威高、裕隆、長光華醫、大(dà)成、澤成、豪邁、聯合泰克等國内企業注冊有相關試劑盒，除透景使用流式熒光法外(wài)，其他廠家都使用化學發光。

其他蛋白(bái)類标志(zhì)物(wù)如骨橋蛋白(bái)OPN，硫氧還蛋白(bái)TRXs，AXL，中(zhōng)期因子MDK，可溶性尿激酶纖溶酶原激活物(wù)受體(tǐ)suPAR，膜聯蛋白(bái)A2，磷脂酰肌醇-3和α-L-岩藻糖苷酶AFU等都是目前有相關報道的肝癌标志(zhì)物(wù)，除了α-L-岩藻糖苷酶AFU外(wài)，其它指标并沒有查到相關注冊試劑盒用于體(tǐ)外(wài)診斷。

除此以外(wài)，肝癌的核酸标志(zhì)物(wù)，特别是miRNA、CTCs、外(wài)泌體(tǐ)等檢測标志(zhì)物(wù)的發展爲肝癌的早期診斷帶來了新的機遇。這種利用血液循環系統中(zhōng)遊離(lí)的腫瘤物(wù)質進行腫瘤檢測是目前非常具有前景的腫瘤檢測方法，基本上每個月CNS及其子刊都會有相關技術或者标志(zhì)物(wù)的突破。基因測序、基因芯片、微流控芯片、質譜等技術的發展爲液體(tǐ)活檢、癌症基因診斷帶來了新的動力。但不得不說的是，目前腫瘤的診斷還高度依賴醫學成像系統，而國産醫學成像系統的進口替代似乎更加艱難。